Болезнь Вильсона-Коновалова. Поиск частых мутаций в гене ATP7B, ч. м. (Wilson Disease, Gene ATP7B, Freq. Mut.)

Описание

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Метод определения

Фрагментный анализ

Выдаётся заключение врача-генетика!

Исследование частых мутаций в гене ATP7B.

Перечень мутаций: H1069Q, E1064K, c.1340_1343del4, c.1770insT, c.2304insC, c. 2532delA, с. 3026_3028delTCA, 3029insT, 3031insC, с.3627_3630del4, 3649_3654del6, c. 3942delAT, 3947delG, c.3036insC, с.3402delС.

Тип наследования.

Аутосомно-рецессивный.

Гены, ответственные за развитие заболевания.

В настоящее время известно более 70 различных мутаций в гене

ATP7B(ATPase, Cu(2+)-TRANSPORTING, BETA POLYPEPTIDE), кодирующем белок медь-транспортирующую АТФазу. Ген расположен на хромосоме 13 в регионе 13q14.3. Частота и характер мутаций в гене БВК существенно варьируют в различных популяциях. В настоящее время описано порядка 700 мутаций. Наиболее частой мутацией, приводящей к возникновению БВК в европейских популяциях, является точковая мутация c.3207C>A в экзоне 14, приводящая к замене аминокислоты гистидина в положении 1069 на глутаминовую кислоту (His1069Gln). Доля мутации c.3207C>A в российской выборке больных составляет 31%.

Определение заболевания.

Тяжелое наследственное заболевание, с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное нарушением внутриклеточного транспорта меди и накоплением ее в организме, что приводит к тяжелейшим болезням центральной нервной системы и внутренних органов.

Патогенез и клиническая картина.

При болезни Вильсона-Коновалова нарушаются два основных процесса обмена меди в печени - выведение меди с желчью и биосинтез главного медь-связывающего белка - церулоплазмина. В результате в крови повышается содержание несвязанной меди, что ведет к увеличению концентрации меди в различных органах, преимущественно в головном мозге, почках, печени и роговице, и их токсическому поражению. Основную роль в патогенезе играет нарушение обмена меди, её накопление в нервной (особенно поражены базальные ганглии), почечной, печёночной ткани и роговице, а также токсическое повреждение медью данных органов. Нарушение метаболизма выражается в нарушении синтеза и снижении в крови концентрации церулоплазмина. Церулоплазмин участвует в процессе выведения меди из организма. В печени формируется крупноузловой или смешанный цирроз. В почках в первую очередь страдают проксимальные канальцы. В головном мозге поражаются в большей степени базальные ганглии, зубчатое ядро мозжечка и черная субстанция. Отложение меди в десцеметовой мембране глаза приводит к формированию кольца Кайзера-Флейшера. Гепатоцеребральная дистрофия начинается в детском или молодом возрасте и имеет хроническое прогрессирующее течение. Во многих случаях появлению симптомов поражения нервной системы предшествуют висцеральные расстройства в виде нарушения деятельности печени и желудочно-кишечных расстройств (желтуха, боли в правом подреберье, диспептические явления). Порой развивается выраженный гепатолиенальный синдром. Со стороны нервной системы на первый план выступают экстрапирамидные симптомы в виде мышечной ригидности, гиперкинезов и расстройств психики. Пирамидные симптомы могут быть, но чаще отсутствуют. Чувствительность обычно не расстроена. Типичным симптомом болезни является кольцо Кайзера-Флейшера — отложение по периферии роговой оболочки содержащего медь зеленовато-бурого пигмента; оно более выражено при поздних формах заболевания. Иногда отмечается желтовато-коричневая пигментация кожи туловища и лица. Часты геморрагические явления (кровоточивость дёсен, носовые кровотечения, положительная проба жгута), мраморность кожи, акроцианоз. Капилляроскопия обнаруживает атонию капилляров и застойность кровотока. Отмечаются суставные боли, профузные поты, остеопороз, ломкость костей. Патология печени клинически выявляется примерно у 30 % больных, а в ряде случаев она может быть обнаружена только функциональными пробами, например, пробой с нагрузкой галактозой, пробой Квинка, пробой Бергмана-Эльботта, бромсульфофталеиновой пробой; количество билирубина в крови и уробилина в моче обычно увеличено; изменены осадочные реакции Таката-Ара и Грея, обычны лейкопения, тромбоцитопения, гипохромная анемия. Выделяют брюшную, ригидно-аритмогиперкинетическую, дрожательно-ригидную, дрожательную и экстрапирамидно-корковую форму гепато-церебральной дистрофии. Наиболее типичными биохимическими изменениями при болезни Вильсона-Коновалова являются снижение содержания церулоплазмина и “общей” меди в крови, повышение количества “прямой” меди в крови, повышение содержания меди в ткани печени, ликворе и экскреции меди с мочой. В диагностических целях также проводят осмотр глаз с помощью щелевой лампы (выявление пигментных колец Кайзера-Флейшера в роговице), функциональное исследование печени, исследование головного мозга (компьютерная томография и ядерно-магнитный резонанс) и ДНК-диагностику. Возможно длительное субклиническое течение, при котором в пунктатах печени находят некрозы гепатоцитов, жировую инфильтрацию, перипортальный фиброз.

У больных с клинически латентным течением диагноз ставят при выявлении характерных изменений показателей метаболизма меди:

снижения уровня церулоплазмина плазмы (< 0,2 г/л),
часто в сочетании со снижением концентрации свободной меди крови (норма 13,4-24,4 мкмоль/л) вследствие снижения фракции меди, связанной с церулоплазмином, и повышения (> 100 мкг/сут.) экскреции меди с мочой. 5% больных моложе 35 лет с картиной ХАГ(хронический активный гепатит) неясной этиологии страдают болезнью Вильсона-Коновалова. Поэтому у всех молодых больных ХАГ целесообразно определение показателей обмена меди.

Частота встречаемости: 3: 100 000, носители 1:90.

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

Литература

И. А. Иванова-Смоленская «Болезнь Вильсона-Коновалова» Журнал «Нервы», 2006, № 4
Н. П. Шабалов — Детские болезни, СпБ, 2000, стр. 550
В. Л. Пайков, С. Б. Хацкель, Л. В. Эрман — Гастроэнтерология детского возраста, СпБ, 1998, стр.198-203
De Bie, P., Muller, P., Wijmenga, C., Klomp, L. W. J. Molecular pathogenesis of Wilson and Menkes disease: correlation of mutations with molecular defects and disease phenotypes. J. Med. Genet. 44: 673-688, 2007.
Ferenci, P. Regional distribution of mutations in the ATP7B gene in patients with Wilson disease: impact on genetic testing. Hum. Genet. 120: 151-159, 2006.
Buiakova, O. I., Xu, J., Lutsenko, S., Zeitlin, S., Das, K., Das, S., Ross, B. M., Mekios, C., Scheinberg, I. H., Gilliam, T. C. Null mutation of the murine ATP7B (Wilson disease) gene results in intracellular copper accumulation and late-onset hepatic nodular transformation. Hum. Molec. Genet. 8: 1665-1671, 1999.

Подготовка

Специальной подготовки к исследованию не требуется.

Обязательны к заполнению:

анкета генетического исследования *;
направительный бланк;
информированное согласие.

*Заполнение «анкеты молекулярно-генетического исследования» необходимо для того, чтобы врач-генетик, на основании полученных результатов, во-первых, имел бы возможность выдать пациенту максимально полное заключение и, во-вторых, сформулировать для него конкретные индивидуальные рекомендации.

ИНВИТРО гарантирует конфиденциальность и неразглашение предоставляемой пациентом информации в соответствии с законодательством Российской Федерации.

Литература

И. А. Иванова-Смоленская «Болезнь Вильсона-Коновалова» Журнал «Нервы», 2006, № 4
Н. П. Шабалов — Детские болезни, СпБ, 2000, стр. 550
В. Л. Пайков, С. Б. Хацкель, Л. В. Эрман — Гастроэнтерология детского возраста, СпБ, 1998, стр.198-203
De Bie, P., Muller, P., Wijmenga, C., Klomp, L. W. J. Molecular pathogenesis of Wilson and Menkes disease: correlation of mutations with molecular defects and disease phenotypes. J. Med. Genet. 44: 673-688, 2007.
Ferenci, P. Regional distribution of mutations in the ATP7B gene in patients with Wilson disease: impact on genetic testing. Hum. Genet. 120: 151-159, 2006.
Buiakova, O. I., Xu, J., Lutsenko, S., Zeitlin, S., Das, K., Das, S., Ross, B. M., Mekios, C., Scheinberg, I. H., Gilliam, T. C. Null mutation of the murine ATP7B (Wilson disease) gene results in intracellular copper accumulation and late-onset hepatic nodular transformation. Hum. Molec. Genet. 8: 1665-1671, 1999.

Показания

Характерные клинические симптомы, сопровождающиеся снижение уровня церулоплазмина в крови. В сомнительных случаях проводят пробное назначение хелатных препаратов.

Кого надо обследовать при выявленной мутации:

Обоих родителей, братьев и сестер. Супруга при вступлении в брак.

Литература

И. А. Иванова-Смоленская «Болезнь Вильсона-Коновалова» Журнал «Нервы», 2006, № 4
Н. П. Шабалов — Детские болезни, СпБ, 2000, стр. 550
В. Л. Пайков, С. Б. Хацкель, Л. В. Эрман — Гастроэнтерология детского возраста, СпБ, 1998, стр.198-203
De Bie, P., Muller, P., Wijmenga, C., Klomp, L. W. J. Molecular pathogenesis of Wilson and Menkes disease: correlation of mutations with molecular defects and disease phenotypes. J. Med. Genet. 44: 673-688, 2007.
Ferenci, P. Regional distribution of mutations in the ATP7B gene in patients with Wilson disease: impact on genetic testing. Hum. Genet. 120: 151-159, 2006.
Buiakova, O. I., Xu, J., Lutsenko, S., Zeitlin, S., Das, K., Das, S., Ross, B. M., Mekios, C., Scheinberg, I. H., Gilliam, T. C. Null mutation of the murine ATP7B (Wilson disease) gene results in intracellular copper accumulation and late-onset hepatic nodular transformation. Hum. Molec. Genet. 8: 1665-1671, 1999.

Интерпретация результатов

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Дифференциальная диагностика:

Ацерулоплазминемия, болезнь Менкеса, другие форма ХАГ.

Результат исследования:

Мутация не выявлена
Мутация выявлена в гетерозиготном состоянии
Мутация выявлена в гомозиготном состоянии
Мутация выявлена в компаунд-гетерозиготном состоянии.

Литература

И. А. Иванова-Смоленская «Болезнь Вильсона-Коновалова» Журнал «Нервы», 2006, № 4
Н. П. Шабалов — Детские болезни, СпБ, 2000, стр. 550
В. Л. Пайков, С. Б. Хацкель, Л. В. Эрман — Гастроэнтерология детского возраста, СпБ, 1998, стр.198-203
De Bie, P., Muller, P., Wijmenga, C., Klomp, L. W. J. Molecular pathogenesis of Wilson and Menkes disease: correlation of mutations with molecular defects and disease phenotypes. J. Med. Genet. 44: 673-688, 2007.
Ferenci, P. Regional distribution of mutations in the ATP7B gene in patients with Wilson disease: impact on genetic testing. Hum. Genet. 120: 151-159, 2006.
Buiakova, O. I., Xu, J., Lutsenko, S., Zeitlin, S., Das, K., Das, S., Ross, B. M., Mekios, C., Scheinberg, I. H., Gilliam, T. C. Null mutation of the murine ATP7B (Wilson disease) gene results in intracellular copper accumulation and late-onset hepatic nodular transformation. Hum. Molec. Genet. 8: 1665-1671, 1999.