Атаксия Фридрейха. Поиск мутаций в гене FXN, м. (Friedrich Ataxia, Gene FXN, Mut.)

Описание

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Метод определения

Секвенирование.

Выдаётся заключение врача-генетика!

Исследование мутаций в гене FXN.

Тип наследования:

аутосомно-рецессивный.

Гены, ответственные за развитие заболевания.

Ген фратаксина (FXN).

Этот ген регулирует обмен железа в митохондриях (выведении железа из около-митохондриального пространства; в отсутствие фратаксина избыток железа вызывает образование свободных радикалов и повреждение митохондрий). Участвует также в биогенезе серы и биосинтезе гема. Расположен в локусе 9q13-q21.1. В 1-м интроне этого гена содержится нестабильная последовательность тринуклеотидных повторов (GAA). В норме регистрируется от 7 до 22 GAA-повторов, а в 98% случаев у больных АФ на обеих хромосомах присутствует от 200 до 900 (наиболее часто от 700 до 800) GAA-повторов. В оставшихся 2% случаев АФ может являться результатом точковых мутаций в гене FXN. Мутантные аллели нестабильны, что обычно приводит к нарастанию степени экспансии (увеличению числа повторов) при передаче от родителей к детям. Т.е. данное заболевание относится к числу так называемых «болезней генной экспансии». Описан также второй локус, мутация в котором приводит к развитию атаксии Фридрейха в регионе 9p.Этот вариант встречается редко и клинически не отличим от частого варианта.

Определение заболевания.

Хроническое прогрессирующее заболевание, основным клиническим проявлением которого служит атаксия, обусловленная главным образом комбинированным поражением спинальных систем.

Патогенез и клиническая картина.

Характерным патологоанатомическим признаком атаксии Фридрейха является дегенерация задних и боковых столбов спинного мозга. Пучки Голля поражаются в большей степени, чем пучки Бурдаха. Страдают клетки столбов Кларка и начинающийся от них задний спинально-мозжечковый путь. Поражение пирамидных путей обычно начинается с поясничного отдела. Дегенерация спинальных путей обычно прослеживается до продолговатого мозга. Первые симптомы заболевания возникают обычно на 1-2-ом десятилетии жизни. Они характеризуются сочетанием типичных неврологических и экстраневральных проявлений. Сначала появляется атаксия при ходьбе (неловкость, неуверенность, пошатывание, спотыкание), затем присоединяются нарушение координации в руках, изменение почерка, слабость в ногах, дизартрия, нистагм, появления рефлекса Бабинского. Может развиваться сколиоз. Ранним и важным признаком АФ является исчезновение сухожильных и надкостничных рефлексов (в первую очередь ахилловых и коленных), которое затем приводит к тотальной арефлексии. Наблюдается нарушение глубокой (суставно-мышечной и вибрационной) чувствительности, мышечная гипотония. Постепенно нарастает мозжечковая и сенситивная атаксия, слабость и атрофия мышц ног. В поздней стадии болезни парезы, амиотрофии и расстройства глубокой чувствительности распространяются на руки. Больные перестают самостоятельно ходить и обслуживать себя. В ряде случаев наблюдается нистагм, снижение слуха, атрофия зрительных нервов, нарушение функций тазовых органов, деменция (слабоумие). К экстраневральным проявлениям относятся: кардиомиопатия (более чем у 90% больных); скелетные деформации: сколиоз, «стопа Фридрейха» (высокий вогнутый свод стопы с переразгибанием пальцев в основных фалангах и сгибанием в дистальных), деформация пальцев рук и ног; эндокринные расстройства (сахарный диабет, гипогонадизм, инфантилизм, дисфункция яичников); катаракта. АФ характеризуется неуклонно прогрессирующим течением, длительность болезни обычно не превышает 20 лет. Непосредственными причинами смерти могут быть сердечная и легочная недостаточность, инфекционные осложнения. Описаны также случаи с поздним началом – после 20 лет. Симптомы при этом прогрессируют медленнее, сколиоз может не сформироваться, зрительные потенциалы вызываются. Считается, что это аллельный вариант классической атаксии Фридрейха. К аллельным вариантам данного заболевания относят также атаксию Фридрейха с сохраненными сухожильными рефлексами Из эндокринных нарушений, помимо сахарного диабета, могут наблюдаться инфантилизм и гипогонадизм. Имеются единичные наблюдения сочетания атаксии Фридрейха с врожденной катарактой. У клинически здоровых родственников больных атаксией Фридрейха часто обнаруживаются отдельные признаки, свойственные болезни. Наиболее частыми из них являются нистагм и снижение или отсутствие сухожильных рефлексов. Отдельным семьям бывают свойственны определенные аномалии. По всей вероятности, их следует рассматривать как фенотипические проявления гетерозиготного носительства патологического гена. Необходимо учитывать, что в детском возрасте эти признаки могут быть первыми проявлениями развивающегося заболевания.

Частота встречаемости: 2:100 000 – 7:100 000; частота носительства мутантного гена 1:120.

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

Литература

Anheim, M., Fleury, M., Monga, B., Laugel, V., Chaigne, D., Rodier, G., Ginglinger, E., Boulay, C., Courtois, S., Drouot, N., Fritsch, M., Delaunoy, J. P., Stoppa-Lyonnet, D., Tranchant, C., Koenig, M. Epidemiological, clinical, paraclinical and molecular study of a cohort of 102 patients affected with autosomal recessive progressive cerebellar ataxia from Alsace, Eastern France: implications for clinical management. Neurogenetics 11: 1-12, 2010.
Coppola, G., Marmolino, D., Lu, D., Wang, Q., Cnop, M., Rai, M., Acquaviva, F., Cocozza, S., Pandolfo, M., Geschwind, D. H. Functional genomic analysis of frataxin deficiency reveals tissue-specific alterations and identifies the PPAR-gamma pathway as a therapeutic target in Friedreich's ataxia. Hum. Molec. Genet. 18: 2452-2461, 2009.
Fortuna, F., Barboni, P., Liguori, R., Valentino, M. L., Savini, G., Gellera, C., Mariotti, C., Rizzo, G., Tonon, C., Manners, D., Lodi, R., Sadun, A. A., Carelli, V. Visual system involvement in patients with Friedreich's ataxia. Brain 132: 116-123, 2009.
Pandolfo, M. Friedreich ataxia. Arch. Neurol. 65: 1296-1303, 2008
Giacchetti, M., Monticelli, A., De Biase, I., Pianese, L., Turano, M., Filla, A., De Michele, G., Cocozza, S. Mitochondrial DNA haplogroups influence the Friedreich's ataxia phenotype. J. Med. Genet. 41: 293-295, 2004
McCabe, D. J. H., Wood, N. W., Ryan, F., Hanna, M. G., Connolly, S., Moore, D. P., Redmond, J., Barton, D. E., Murphy, R. P. Intrafamilial phenotypic variability in Friedreich ataxia associated with a G130V mutation in the FRDA gene. Arch. Neurol. 59: 296-300, 2002.
Juvonen, V., Kulmala, S.-M., Ignatius, J., Penttinen, M., Savontaus, M.-L. Dissecting the epidemiology of a trinucleotide repeat disease--example of FRDA in Finland. Hum. Genet. 110: 36-40, 2002.
Delatycki, M. B., Williamson, R., Forrest, S. M. Friedreich ataxia: an overview. J. Med. Genet. 37: 1-8, 2000
Colombo, R., Carobene, A. Age of the intronic GAA triplet repeat expansion mutation in Friedreich ataxia. Hum. Genet. 106: 455-458, 2000.
OMIM

Подготовка

Специальной подготовки к исследованию не требуется.

Обязательны к заполнению:

анкета генетического исследования *;
направительный бланк;
информированное согласие.

*Заполнение «анкеты молекулярно-генетического исследования» необходимо для того, чтобы врач-генетик, на основании полученных результатов, во-первых, имел бы возможность выдать пациенту максимально полное заключение и, во-вторых, сформулировать для него конкретные индивидуальные рекомендации.

ИНВИТРО гарантирует конфиденциальность и неразглашение предоставляемой пациентом информации в соответствии с законодательством Российской Федерации.

Литература

Anheim, M., Fleury, M., Monga, B., Laugel, V., Chaigne, D., Rodier, G., Ginglinger, E., Boulay, C., Courtois, S., Drouot, N., Fritsch, M., Delaunoy, J. P., Stoppa-Lyonnet, D., Tranchant, C., Koenig, M. Epidemiological, clinical, paraclinical and molecular study of a cohort of 102 patients affected with autosomal recessive progressive cerebellar ataxia from Alsace, Eastern France: implications for clinical management. Neurogenetics 11: 1-12, 2010.
Coppola, G., Marmolino, D., Lu, D., Wang, Q., Cnop, M., Rai, M., Acquaviva, F., Cocozza, S., Pandolfo, M., Geschwind, D. H. Functional genomic analysis of frataxin deficiency reveals tissue-specific alterations and identifies the PPAR-gamma pathway as a therapeutic target in Friedreich's ataxia. Hum. Molec. Genet. 18: 2452-2461, 2009.
Fortuna, F., Barboni, P., Liguori, R., Valentino, M. L., Savini, G., Gellera, C., Mariotti, C., Rizzo, G., Tonon, C., Manners, D., Lodi, R., Sadun, A. A., Carelli, V. Visual system involvement in patients with Friedreich's ataxia. Brain 132: 116-123, 2009.
Pandolfo, M. Friedreich ataxia. Arch. Neurol. 65: 1296-1303, 2008
Giacchetti, M., Monticelli, A., De Biase, I., Pianese, L., Turano, M., Filla, A., De Michele, G., Cocozza, S. Mitochondrial DNA haplogroups influence the Friedreich's ataxia phenotype. J. Med. Genet. 41: 293-295, 2004
McCabe, D. J. H., Wood, N. W., Ryan, F., Hanna, M. G., Connolly, S., Moore, D. P., Redmond, J., Barton, D. E., Murphy, R. P. Intrafamilial phenotypic variability in Friedreich ataxia associated with a G130V mutation in the FRDA gene. Arch. Neurol. 59: 296-300, 2002.
Juvonen, V., Kulmala, S.-M., Ignatius, J., Penttinen, M., Savontaus, M.-L. Dissecting the epidemiology of a trinucleotide repeat disease--example of FRDA in Finland. Hum. Genet. 110: 36-40, 2002.
Delatycki, M. B., Williamson, R., Forrest, S. M. Friedreich ataxia: an overview. J. Med. Genet. 37: 1-8, 2000
Colombo, R., Carobene, A. Age of the intronic GAA triplet repeat expansion mutation in Friedreich ataxia. Hum. Genet. 106: 455-458, 2000.
OMIM

Показания

типичная клиническая картина

Кого надо обследовать при выявленной мутации:

При выявлении у ребенка – обоих родителей, братьев и сестер.
При выявлении у взрослого – супруга на носительство мутации при вступлении в брак.

Литература

Anheim, M., Fleury, M., Monga, B., Laugel, V., Chaigne, D., Rodier, G., Ginglinger, E., Boulay, C., Courtois, S., Drouot, N., Fritsch, M., Delaunoy, J. P., Stoppa-Lyonnet, D., Tranchant, C., Koenig, M. Epidemiological, clinical, paraclinical and molecular study of a cohort of 102 patients affected with autosomal recessive progressive cerebellar ataxia from Alsace, Eastern France: implications for clinical management. Neurogenetics 11: 1-12, 2010.
Coppola, G., Marmolino, D., Lu, D., Wang, Q., Cnop, M., Rai, M., Acquaviva, F., Cocozza, S., Pandolfo, M., Geschwind, D. H. Functional genomic analysis of frataxin deficiency reveals tissue-specific alterations and identifies the PPAR-gamma pathway as a therapeutic target in Friedreich's ataxia. Hum. Molec. Genet. 18: 2452-2461, 2009.
Fortuna, F., Barboni, P., Liguori, R., Valentino, M. L., Savini, G., Gellera, C., Mariotti, C., Rizzo, G., Tonon, C., Manners, D., Lodi, R., Sadun, A. A., Carelli, V. Visual system involvement in patients with Friedreich's ataxia. Brain 132: 116-123, 2009.
Pandolfo, M. Friedreich ataxia. Arch. Neurol. 65: 1296-1303, 2008
Giacchetti, M., Monticelli, A., De Biase, I., Pianese, L., Turano, M., Filla, A., De Michele, G., Cocozza, S. Mitochondrial DNA haplogroups influence the Friedreich's ataxia phenotype. J. Med. Genet. 41: 293-295, 2004
McCabe, D. J. H., Wood, N. W., Ryan, F., Hanna, M. G., Connolly, S., Moore, D. P., Redmond, J., Barton, D. E., Murphy, R. P. Intrafamilial phenotypic variability in Friedreich ataxia associated with a G130V mutation in the FRDA gene. Arch. Neurol. 59: 296-300, 2002.
Juvonen, V., Kulmala, S.-M., Ignatius, J., Penttinen, M., Savontaus, M.-L. Dissecting the epidemiology of a trinucleotide repeat disease--example of FRDA in Finland. Hum. Genet. 110: 36-40, 2002.
Delatycki, M. B., Williamson, R., Forrest, S. M. Friedreich ataxia: an overview. J. Med. Genet. 37: 1-8, 2000
Colombo, R., Carobene, A. Age of the intronic GAA triplet repeat expansion mutation in Friedreich ataxia. Hum. Genet. 106: 455-458, 2000.
OMIM

Интерпретация результатов

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Дифференциальная диагностика:

Заболевание необходимо дифференцировать с цереброспинальным и конгенитальным сифилисом, при котором неоднократно описывался синдром атаксии Фридрейха, рассеянный склероз, другие форма атаксий.

Результат исследования:

Мутация не выявлена.
Мутация выявлена в гетерозиготном состоянии.
Мутация выявлена в гомозиготном состоянии.
Мутация выявлена в компаунд–гетерозиготном состоянии.

Литература

Anheim, M., Fleury, M., Monga, B., Laugel, V., Chaigne, D., Rodier, G., Ginglinger, E., Boulay, C., Courtois, S., Drouot, N., Fritsch, M., Delaunoy, J. P., Stoppa-Lyonnet, D., Tranchant, C., Koenig, M. Epidemiological, clinical, paraclinical and molecular study of a cohort of 102 patients affected with autosomal recessive progressive cerebellar ataxia from Alsace, Eastern France: implications for clinical management. Neurogenetics 11: 1-12, 2010.
Coppola, G., Marmolino, D., Lu, D., Wang, Q., Cnop, M., Rai, M., Acquaviva, F., Cocozza, S., Pandolfo, M., Geschwind, D. H. Functional genomic analysis of frataxin deficiency reveals tissue-specific alterations and identifies the PPAR-gamma pathway as a therapeutic target in Friedreich's ataxia. Hum. Molec. Genet. 18: 2452-2461, 2009.
Fortuna, F., Barboni, P., Liguori, R., Valentino, M. L., Savini, G., Gellera, C., Mariotti, C., Rizzo, G., Tonon, C., Manners, D., Lodi, R., Sadun, A. A., Carelli, V. Visual system involvement in patients with Friedreich's ataxia. Brain 132: 116-123, 2009.
Pandolfo, M. Friedreich ataxia. Arch. Neurol. 65: 1296-1303, 2008
Giacchetti, M., Monticelli, A., De Biase, I., Pianese, L., Turano, M., Filla, A., De Michele, G., Cocozza, S. Mitochondrial DNA haplogroups influence the Friedreich's ataxia phenotype. J. Med. Genet. 41: 293-295, 2004
McCabe, D. J. H., Wood, N. W., Ryan, F., Hanna, M. G., Connolly, S., Moore, D. P., Redmond, J., Barton, D. E., Murphy, R. P. Intrafamilial phenotypic variability in Friedreich ataxia associated with a G130V mutation in the FRDA gene. Arch. Neurol. 59: 296-300, 2002.
Juvonen, V., Kulmala, S.-M., Ignatius, J., Penttinen, M., Savontaus, M.-L. Dissecting the epidemiology of a trinucleotide repeat disease--example of FRDA in Finland. Hum. Genet. 110: 36-40, 2002.
Delatycki, M. B., Williamson, R., Forrest, S. M. Friedreich ataxia: an overview. J. Med. Genet. 37: 1-8, 2000
Colombo, R., Carobene, A. Age of the intronic GAA triplet repeat expansion mutation in Friedreich ataxia. Hum. Genet. 106: 455-458, 2000.
OMIM