Прокальцитонин (Procalcitonin)

Тест применяют для дифференциации бактериальных инфекций от других причин воспаления, оценки тяжести бактериальной инфекции, уточнения показаний к началу или прекращению терапии антибиотиками.

Прокальцитонин – 116-аминокислотный пептид – был открыт и описан как предшественник кальцитонина (гормона, который вырабатывается парафолликулярными клетками щитовидной железы и участвует в регуляции обмена кальция). Образование кальцитонина из прокальцитонина происходит внутри С-клеток щитовидной железы; он секретируется в ответ на повышение уровня кальция в крови. Прокальцитонин в ходе этих процессов в кровь не поступает – практически весь он преобразуется в кальцитонин. У здоровых людей прокальцитонин в крови присутствует лишь в следовой концентрации, его источником является щитовидная железа, в минимальной степени – нейроэндокринная ткань легких. 

Обнаружено, что при тяжелом системном воспалении, в основном связанном с бактериальными инфекциями, уровень прокальцитонина в крови резко повышается. Возможен рост в десятки, сотни и тысячи раз от референсных значений. При бактериальном сепсисе большие количества прокальцитонина секретируются разными тканями вне щитовидной железы (отмечено и у лиц после тиреоидэктомии). Концентрация кальцитонина при этом не меняется. Стимулами для образования прокальцитонина клетками различных тканей в этих обстоятельствах служат липополисахариды бактериальной стенки, токсины, выделяемые бактериями, а также различные медиаторы воспаления, в том числе интерлейкин-6, ФНО-альфа и др. 

Повышение концентрации циркулирующего прокальцитонина может наблюдаться через 2-4 часа после индукции бактериальными стимулами, с быстрым ростом от обычных значений менее 0,1 нг/мл вплоть до нескольких сотен нг/мл при тяжелом сепсисе и септическом шоке. Плато достигается через 6-12 часов, уровень остается высоким до 48 часов, снижаясь до базального значения через несколько дней при контролируемой инфекции (период полувыведения прокальцитонина составляет около 24-30 часов). Тест нашел свое применение первоначально в оценке риска развития тяжелого сепсиса и септического шока у пациентов, поступающих в отделения реанимации и интенсивной терапии. Исследование прокальцитонина наиболее информативно при использовании в динамике: на начальной стадии инфекции может быть целесообразен повтор в течение 6-24 часов. Достаточно короткий период полувыведения прокальцитонина позволяет быстро отследить также и снижение уровня при улучшении состояния пациента, указывающее на положительный прогноз (благоприятным признаком считают снижение уровня более чем на 80% от пикового значения за четыре дня). 

В настоящее время область применения теста расширяется. Накоплены доказательные данные клинических исследований, свидетельствующие о целесообразности использования этого маркера относительно к назначению, продолжению или замене эмпирической терапии антибиотиками при острых респираторных заболеваниях и сепсисе. Благодаря включению измерений прокальцитонина в протоколы лечения пациентов с респираторными инфекциями можно добиться существенного снижения частоты проведения эмпирической антибактериальной терапии в ситуациях низкого риска (бронхиты, обострения ХОБЛ). В более тяжелых клинических ситуациях (пневмония, сепсис) мониторинг концентрации прокальцитонина позволяет сократить сроки проведения антибиотикотерапии. Это может снизить частоту нежелательных побочных эффектов с улучшением результатов лечения. Подобный подход важен также с точки зрения стратегии сдерживания роста резистентности бактерий к антибиотикам.

На основании ряда рандомизированных исследований можно выделить два клинических варианта использования прокальцитонина в целях безопасного снижения применения антибиотиков. Для критически больных пациентов с подозрением на сепсис начальное применение антибиотиков не задерживается, но уровень прокальцитонина менее 0,5 нг/мл или его снижение более чем на 80% от пикового повышения предлагается рассматривать как одно из свидетельств в пользу прекращения приема антибиотиков, как только состояние пациента стабилизируется. Для стабильных, низкого риска пациентов с респираторными инфекциями уровень прокальцитонина ниже 0,25 нг/мл может быть основанием для того, чтобы воздерживаться от применения антибиотиков или прекратить его раньше. 

Исследование прокальцитонина находит применение в дифференциальной диагностике тяжелых локализованных бактериальных инфекций: дифференциации бактериального и вирусного менингита, бактериальной и вирусной пневмонии, в диагностике бактериальных инфекций у нейтропенических пациентов. Тест используют в диагностике тяжелой бактериальной инфекции и скрытой бактериемии у детей с лихорадкой без очага инфекции. Определение уровня прокальцитонина применяют в обследовании детей с инфекций мочевых путей, для оценки вероятного вовлечения почек и наличия острого пиелонефрита (сравнительно с неосложненной инфекцией нижних отделов). Прокальцитонин проявляет сопоставимую с С-реактивным белком (СРБ) чувствительность в предсказании острого пиелонефрита, но относительно большую специфичность. 

При использовании прокальцитонинового теста в диагностике бактериемии в неонатальный период следует учитывать, что при исследовании крови новорожденных сразу после рождения отмечено физиологическое повышение уровня прокальцитонина с пиком примерно через 24 часа и постепенным снижением в последующие 48 часов. Интерпретация с использованием референсных пределов прокальцитонина для взрослых, по данным этих исследований, применима после 72 часов. 

Даже при одинаковой локализации инфекции индивидуальная выраженность иммунного ответа и разные клинические обстоятельства могут быть ассоциированы с разной степенью повышения концентрации прокальцитонина. Полученный результат следует интерпретировать в контексте претестовой вероятности бактериальной инфекции и общей клинической оценки тяжести состояния, следуя разработанным клиническим рекомендациям/алгоритмам с использованием прокальцитонина. Несмотря на достаточно широкое внедрение этого теста в практику, стратегии его использования еще отрабатываются. 

Детальнее рекомендации по использованию теста применительно к антибиотикотерапии, а также по оптимальным порогам дифференциации бактериальной инфекции при различных видах патологии – см. конкретные клинические рекомендации/алгоритмы. 

Значительное повышение прокальцитонина возможно при воздействии серьезных воспалительных стимулов неинфекционного характера, в т. ч. обширных ожогов, тяжелых травм, хирургических вмешательств, острой полиорганной недостаточности. Это может быть связано как с неинфекционными стимулами, так и с транслокацией в данных ситуациях бактерий или токсинов. В случае неинфекционных причин повышения уровня прокальцитонина ожидается его снижение после 24-48 часов. Аутоиммунные заболевания, хронические воспалительные процессы, вирусные инфекции и умеренные локальные бактериальные инфекции редко ведут к повышению прокальцитонина более 0,5 нг/мл.

Специальной подготовки не требуется.

• определение риска развития тяжелого сепсиса и септического шока у критически больных пациентов;
• дифференциация бактериальных и небактериальных причин пневмонии и менингита; 
• диагностика инфекций мочевого тракта у детей (оценка риска вовлечения почек); 
• лихорадка без очага инфекции у детей; 
• уточнение индивидуальных показаний для терапии антибиотиками, мониторинг ее эффективности в комплексе с клинической оценкой для принятия решений о начале или окончании антибиотикотерапии у пациентов с острыми респираторными инфекциями и о прекращении терапии антибиотиками у пациентов с сепсисом; 
• выявление вторичной бактериальной инфекции у пациентов с повреждениями тканей вследствие тяжелых травм, ожогов, хирургических вмешательств, а также на фоне вирусной патологии; 
• в диагностике бактериальных инфекций у нейтропенических пациентов.

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения в ИНВИТРО: нг/мл.

Альтернативные единицы: мкг/л.

Пересчет единиц: нг/мл => мкг/л.

Нижний предел обнаружения: 0,02 нг/мл.

Референсные значения:

• новорожденные (до 72 часов): значения прокальцитонина при рождении <2 нг/мл, к 18-30 часам отмечается повышение с возможным разбросом до <21 нг/мл, далее постепенное снижение к 72 часам после рождения до уровня взрослых (<0,07 нг/мл).
• дети (от 3-х дней) и взрослые: <0,07 нг/мл. 

Интерпретация результатов

Уровень прокальцитонина повышается при клинически значимой бактериальной инфекции и растет с увеличением ее тяжести. Индивидуальная выраженность иммунного ответа и разные клинические обстоятельства могут быть ассоциированы с разной степенью повышения концентрации прокальцитонина. Для обоснованных терапевтических решений полученный результат следует интерпретировать в контексте общей клинической оценки относительно тяжести состояния и претестовой вероятности бактериальной инфекции. Использование теста применительно к антибиотикотерапии – см. конкретные клинические рекомендации/алгоритмы.

Информация по интерпретации результатов при диагностике острых инфекций нижних дыхательных путей

Уровень прокальцитонина менее 0,1 нг/мл – бактериальную инфекцию с высокой вероятностью можно исключить.

Умеренное повышение (до 2,0 нг/мл) – бактериальная инфекция возможна:
0,1-0,25 нг/мл – маловероятна;
0,25-0,5 нг/мл – вероятна;
> 0,5 нг/мл – высоко вероятна.

Значительное повышение (выше 2,0 нг/мл) – высокая вероятность тяжелой бактериальной инфекции.

Для стабильных пациентов с нетяжелыми респираторными инфекциями уровень прокальцитонина ниже 0,25 нг/мл предлагается считать основанием для того, чтобы воздерживаться от применения антибиотиков, c рекомендацией повторной клинической оценки, если состояние пациента не улучшается в течение 24-48 часов.

Для тяжело больных пациентов, поступающих в отделения реанимации и интенсивной терапии с подозрением на сепсис:

Референсные значения у здоровых лиц: <0,07 нг/мл.

Уровень прокальцитонина <0,5 нг/мл – системная инфекция (сепсис) маловероятна. Локальная бактериальная инфекция возможна. Низкий риск прогрессии в тяжелую системную инфекцию (тяжелый сепсис). Внимание! Уровень менее 0,5 нг/мл не исключает инфекцию, поскольку с подобными низкими концентрациями могут быть ассоциированы локализованные инфекции (без системных проявлений). Если соответствующее измерение было сделано очень рано после начала инфекции (менее 6 часов), уровень прокальцитонина следует исследовать повторно через 6-24 часа.

Уровень прокальцитонина от 0,5 до 2 нг/мл – системная инфекция (сепсис) возможна, но стимулами для индукции прокальцитонина могут служить и другие обстоятельства (см. ниже). Умеренный риск прогрессии в тяжелую системную инфекцию (тяжелый сепсис). Следует внимательно мониторировать состояние пациента и повторить исследование прокальцитонина в пределах 6-24 часов.

Уровень прокальцитонина 2-10 нг/мл – системная бактериальная инфекция (сепсис) вероятна, если нет других известных причин такого повышения (см. ниже). Высокий риск прогрессии в тяжелую системную инфекцию (тяжелый сепсис).

Уровень прокальцитонина >10 нг/мл – значимый системный воспалительный ответ, наблюдаемый почти исключительно вследствие тяжелого бактериального сепсиса или септического шока. Высокая вероятность тяжелого сепсиса или септического шока.

У пациентов с септическим шоком снижение уровня прокальцитонина на 80% и более за четыре дня коррелирует с более благоприятным исходом, чем снижение менее чем на 80%. Для критически больных пациентов с подозрением на сепсис начальное применение антибиотиков не задерживается, но уровень прокальцитонина ниже 0,5 нг/мл или его снижение более чем на 80% от пикового повышения предлагается рассматривать как одно из свидетельств в пользу прекращения приема антибиотиков, как только состояние пациента стабилизируется.

Примечания

Повышение концентрации прокальцитонина не всегда связано с системной бактериальной инфекцией. Рост уровня прокальцитонина вследствие небактериальных причин включает, но не ограничивается следующими ситуациями: 

• физиологическое повышение в первые 48 часов у новорожденных;
• первые дни после значительных воспалительных стимулов неинфекционного характера (тяжелые травмы, ожоги, обширные хирургические вмешательства). Значения выше 2 нг/мл отмечают примерно в 8% случаев после операций на сердце и легких и почти у четверти пациентов при операциях на кишечнике. Значения выше 10 нг/мл практически не встречаются при нормальном течении послеоперационного периода, но отмечены в 92% ситуаций при развитии осложнений. В случае неинфекционного повышения уровня прокальцитонина в таких ситуациях ожидается его снижение после 24-48 часов; 
• терапия препаратами моноклональных антител – OKT3 (Муромонаб-CD3) и другими лекарственными препаратами, стимулирующими высвобождение провоспалительных цитокинов; 
• у пациентов с инвазивными грибковыми инфекциями; 
• у пациентов с малярией; 
• у пациентов с пролонгированным или тяжелым кардиогенным шоком, пролонгированными тяжелыми нарушениями перфузии органов, мелкоклеточным раком легких, тяжелым циррозом печени, острым или хроническим вирусным гепатитом, медуллярной С-клеточной карциномой щитовидной железы. 

Вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания, хронические воспалительные процессы редко ведут к повышению уровня прокальцитонина более 0,5 нг/мл.

Низкий уровень прокальцитонина не всегда исключает наличие бактериальной инфекции. Низкая концентрация прокальцитонина возможна при ранней стадии бактериальной инфекции, при локализованных инфекциях, при подостром инфекционном эндокардите.

Ревматоидный фактор (РФ) сыворотки крови пациента может реагировать с иммуноглобулинами реагента и давать интерференцию при выполнении теста. Пробы пациентов, получающих препараты на основе мышиных моноклональных антител в целях диагностики или терапии, могут содержать человеческие анти-мышиные антитела (human antimurine antibody – HAMA). Такие пробы могут быть причиной интерференций, которые могут проявляться как в виде ложно повышенного, так и ложно низкого результата определения прокальцитонина, поскольку в реагентах, применяемых для исследования, используют мышиные моноклональные антитела.

Использовать с осторожностью для пациентов с иммуносупрессией (включая ВИЧ), муковисцидозом, панкреатитом, травмами, малярией, перенесших переливание большого количества крови, у беременных. Алгоритм с прокальцитониновым тестом не должен применяться у пациентов с хроническими инфекциями (такими как абсцесс, остеомиелит, эндокардит).

Если результат исследования не соответствует клиническим данным, рекомендуется провести дополнительные исследования.

Внимание!

Результат исследования прокальцитонина не может служить единственным основанием для принятия решений по назначению/отмене антибиотиков.