Спинальная амиотрофия типы I, II, III, IV. Поиск мутаций в гене SMN1, м. (только при наличии одной копии гена) (Spinal Muscular Atrophy, SMA, Type I, II, III, IV, Gene SMN1, Mut. (Only Presence One Gene Copy) )

Описание

Метод определения Секвенирование

Исследование мутаций в гене SMN1.

Тип наследования.

Аутосомно-рецессивный.

Гены, ответственные за развитие заболевания.

Ген SMN (survival motor neuron gene) расположен на хромосоме 5 в регионе 5q13.2 и представлен двумя высокогомологичными копиями (теломерной - SMNt и центромерной - SMNc). Содержит 9 экзонов.

Мутации в данном гене приводят также к развитию спинальной амиотрофии тип I, спинальной амиотрофии тип II, спинальной амиотрофии тип III, спинальной амиотрофии тип IV.

Определение заболевания.

Наследственное прогрессирующее нервно-мышечное заболевание, основной механизм развития клинических признаков которого связан с прогрессирующей дегенерацией мотонейронов передних рогов спинного мозга, что в первую очередь выражается в атрофии проксимальных мышц конечностей.

Патогенез и клиническая картина.

Выделяют четыре формы проксимальной спинальной амиотрофии на основе возраста начала, тяжести течения и продолжительности жизни.

1 тип проксимальных САМ (СAМ I) с аутосомно-рецессивным типом наследования - болезнь Вердниг-Гофманн возникает с рождения до 6-тимесячного возраста и характеризуется тяжелым злокачественным течением. Первые признаки заболевания можно отметить еще во внутриутробном периоде по слабому шевелению плода. При врожденном варианте болезни уже в неонатальном периоде отмечается выраженная мышечная гипотония, гипотрофия с преимущественным поражением проксимальных отделов ног, угасание сухожильных рефлексов, фибриллярные подергивания мышц языка и пальцев кистей. Дети никогда не держат голову и не переворачиваются.

Отмечается своеобразная поза ребенка ("поза лягушки") - конечности отведены в плечевых и тазобедренных суставах и согнуты в локтевых и коленных. Первыми поражаются мышцы проксимальных отделов нижних конечностей и процесс имеет восходящее распространение. Вовлечение дыхательной мускулатуры (межреберных мышц и диафрагмы) приводит к возникновению деформации грудной клетки по типу седловидной, воронкообразной или килевидной, а также сколиоза и кифоза в грудо- поясничном отделе позвоночника. По мере прогрессирования заболевания поражение распространяется на мышцы гортани и глотки вследствие вовлечения в процесс ядер каудальной группы черепно-мозговых нервов. При этом варианте САМ возможно появление первых признаков болезни в старшем возрасте, но не позже 6 месяцев. В этих случаях дети могут держать голову и даже переворачиваются, однако, никогда самостоятельно не садятся. Отмечена корреляция между временем появления первых признаков заболевания и продолжительностью жизни. Большинство больных с врожденным вариантом болезни погибают при явлениях сердечной или дыхательной недостаточности, а также от присоединившихся инфекций до годовалого возраста. В целом при этой форме проксимальных САМ продолжительность жизни ограничена 2 годами. Считается, что только 10%- 12% больных переживают пятилетний возраст.

2 тип заболевания (СAМ II) характеризуется более поздним началом (от 6 до 18 месяцев) и менее злокачественным течением. Для больных характерен период нормального раннего развития: больные удерживают голову, самостоятельно садятся, однако, самостоятельно не ходят. Для этой формы заболевания характерны фасцикулярные подергивания кистей, языка, плечевого и тазового пояса, тремор кончиков пальцев вытянутых рук, контрактуры в суставах и деформации позвоночника. Продолжительность жизни больных увеличена по сравнению с 1 типом болезни и в среднем составляет 10-12 лет.

3 тип проксимальных САМ (СAМ III)- болезнь Кугельберга-Веландер - возникает в широком возрастном диапазоне от 18 месяцев до 20 лет. Наиболее часто первые признаки болезни появляются в возрасте 2-7 лет в проксимальных группах мышц тазового пояса. Больные начинают испытывать трудности при ходьбе, беге, подъеме по лестнице и из положения на корточках. В этот период клинические проявления заболевания имеют значительное сходство с таковыми при прогрессирующей мышечной дистрофии Беккера. Сходство дополняется возникновением у 18-25% больных этим вариантом САМ псевдогипертрофий икроножных мышц, а также выраженного лордоза в поясничном отделе позвоночника. Поражение проксимальных отделов рук и плечевого пояса возникают спустя несколько лет после начала заболевания. Также как и для 2 типа характерно возникновение фасцикулярного тремора кистей, фасцикуляций различных мышечных групп и деформация грудной клетки.

Cпинальная амиотрофия IV типа (САМ IV или взрослую форму)– медленно прогрессирующее заболевание, имеющее начало в большинстве случаев после 35 лет, значительно не влияет на продолжительность жизни. Спинальная амиотрофия IV типа характеризуется слабостью проксимальной мускулатуры, фасцикуляциями, снижением сухожильных рефлексов, приводит к неспособности ходить самостоятельно. На электромиограмме выявляются специфические признаки поражения передних рогов спинного мозга в виде формирования "ритма частокола" - спонтанной ритмической активности. При морфологическом исследовании биоптатов мышечных волокон выявляются атрофированные и гипертрофированные волокна 1 и 2 типа. Характерным признаком является скопление мелких круглых волокон, чередующиеся с гипертрофированными волокнами ("пучковая" атрофия). При патоморфологическом изучении выявляется набухание, сморщивание или атрофия мотонейронов передних рогов спинного мозга, а в ряде случаев ядер черепно-мозговых нервов.

Частота встречаемости: 1 : 6000-10000 новорожденных

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

Литература

Shagina I., Dadali H., Kolokolov A., Evgrafov O. (1996) Analysis of deletion of SMN gene in different forms of recessive and dominant spinal muscular atrophy. 28 Ann. Meeting of European Soc. Hum. Genet. Abstr. P.60
I. Shagina, A. Polyakov, O. Evgrafov. A simple and rapid assay of gene-conversion in 8th exon of SMN gene. 10th Int Congress of Human Genetics, Vienna, Austria, May 2001./ Europ. J. Hum. Genet. May 2001 v.9 suppl. 1: p.402.
Shagina I.A., Dadali E.L., Polyakov A.V. Molecular genetic study of spinal muscular atrophy in Russia. //European Journal of Human Genetics, 2002, v.10, suppl.1, p.261 (P0881).
Шагина И.А., Дадали И.А., Тверская СМ, Поляков А.В. ДНК-диагностика проксимальной спинальной амиотрофии типов I-III. // Вестник РГМУ, 2002, №4 (25), стр. 16-19.
Шагина И.А., Дадали Е.Л., Мальберг С.А., Поляков А.В., Евграфов О.В Рецессивная скапулоперонеальная спинальная мышечная атрофия.как аллельный вариант болезни Кугельберга—Веландер.// Медицинская генетика, 2002 г., Т.1, №6., стр.286-288.
Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Поляков А.В., Влияние числа копий генов локуса 5q13 на тяжесть течения спинальных мышечных атрофий у российских больных. // Материалы VI-го съезда Российского общества медицинских генетиков, Медицинская генетика, приложение к N5 с. 64.
Zabnenkova V. V. , Dadali E. L., Polyakov A. V. , The assessment of influence of 5q13 locus genes copynumber on the severity of spinal muscular atrophy in Russian patients. // European Journal of Human Genetics, vol. 18, supp. 1, p. 344.
Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Поляков А.В. , Модифицирующие факторы, оказывающие влияние на тяжесть течения спинальных мышечных атрофий I-IV типов // Медицинская генетика. 2011 г. т. 10. N 5. с. 15-21.
OMIM.

Подготовка

Специальной подготовки к исследованию не требуется.

Литература

Shagina I., Dadali H., Kolokolov A., Evgrafov O. (1996) Analysis of deletion of SMN gene in different forms of recessive and dominant spinal muscular atrophy. 28 Ann. Meeting of European Soc. Hum. Genet. Abstr. P.60
I. Shagina, A. Polyakov, O. Evgrafov. A simple and rapid assay of gene-conversion in 8th exon of SMN gene. 10th Int Congress of Human Genetics, Vienna, Austria, May 2001./ Europ. J. Hum. Genet. May 2001 v.9 suppl. 1: p.402.
Shagina I.A., Dadali E.L., Polyakov A.V. Molecular genetic study of spinal muscular atrophy in Russia. //European Journal of Human Genetics, 2002, v.10, suppl.1, p.261 (P0881).
Шагина И.А., Дадали И.А., Тверская СМ, Поляков А.В. ДНК-диагностика проксимальной спинальной амиотрофии типов I-III. // Вестник РГМУ, 2002, №4 (25), стр. 16-19.
Шагина И.А., Дадали Е.Л., Мальберг С.А., Поляков А.В., Евграфов О.В Рецессивная скапулоперонеальная спинальная мышечная атрофия.как аллельный вариант болезни Кугельберга—Веландер.// Медицинская генетика, 2002 г., Т.1, №6., стр.286-288.
Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Поляков А.В., Влияние числа копий генов локуса 5q13 на тяжесть течения спинальных мышечных атрофий у российских больных. // Материалы VI-го съезда Российского общества медицинских генетиков, Медицинская генетика, приложение к N5 с. 64.
Zabnenkova V. V. , Dadali E. L., Polyakov A. V. , The assessment of influence of 5q13 locus genes copynumber on the severity of spinal muscular atrophy in Russian patients. // European Journal of Human Genetics, vol. 18, supp. 1, p. 344.
Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Поляков А.В. , Модифицирующие факторы, оказывающие влияние на тяжесть течения спинальных мышечных атрофий I-IV типов // Медицинская генетика. 2011 г. т. 10. N 5. с. 15-21.
OMIM.

Показания

Здоровые члены семей САМ I-IV (мать, отец, родные братья и сестры , иногда – другие родственники) – особенно когда материал больного ребенка недоступен.

Кого надо обследовать при выявленной мутации:

при выявлении у ребенка – обоих родителей, братьев и сестер.

Литература

Shagina I., Dadali H., Kolokolov A., Evgrafov O. (1996) Analysis of deletion of SMN gene in different forms of recessive and dominant spinal muscular atrophy. 28 Ann. Meeting of European Soc. Hum. Genet. Abstr. P.60
I. Shagina, A. Polyakov, O. Evgrafov. A simple and rapid assay of gene-conversion in 8th exon of SMN gene. 10th Int Congress of Human Genetics, Vienna, Austria, May 2001./ Europ. J. Hum. Genet. May 2001 v.9 suppl. 1: p.402.
Shagina I.A., Dadali E.L., Polyakov A.V. Molecular genetic study of spinal muscular atrophy in Russia. //European Journal of Human Genetics, 2002, v.10, suppl.1, p.261 (P0881).
Шагина И.А., Дадали И.А., Тверская СМ, Поляков А.В. ДНК-диагностика проксимальной спинальной амиотрофии типов I-III. // Вестник РГМУ, 2002, №4 (25), стр. 16-19.
Шагина И.А., Дадали Е.Л., Мальберг С.А., Поляков А.В., Евграфов О.В Рецессивная скапулоперонеальная спинальная мышечная атрофия.как аллельный вариант болезни Кугельберга—Веландер.// Медицинская генетика, 2002 г., Т.1, №6., стр.286-288.
Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Поляков А.В., Влияние числа копий генов локуса 5q13 на тяжесть течения спинальных мышечных атрофий у российских больных. // Материалы VI-го съезда Российского общества медицинских генетиков, Медицинская генетика, приложение к N5 с. 64.
Zabnenkova V. V. , Dadali E. L., Polyakov A. V. , The assessment of influence of 5q13 locus genes copynumber on the severity of spinal muscular atrophy in Russian patients. // European Journal of Human Genetics, vol. 18, supp. 1, p. 344.
Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Поляков А.В. , Модифицирующие факторы, оказывающие влияние на тяжесть течения спинальных мышечных атрофий I-IV типов // Медицинская генетика. 2011 г. т. 10. N 5. с. 15-21.
OMIM.

Интерпретация результатов

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Дифференциальная диагностика:

врожденная мышечная дистрофия, доброкачественная форма врожденной гипотонии, рахит, атоническая форма детского церебрального паралича, поперечное повреждение спинного мозга, перенесенный внутриутробно острый полиомиелит или полирадикулоневрит, болезнь Крабе, болезнь Помпе.

Результат исследования:

Мутация не выявлена.
Мутация выявлена в гетерозиготном состоянии.
Мутация выявлена в гомозиготном состоянии.
Мутация выявлена в компаунд–гетерозиготном состоянии.

Литература

Shagina I., Dadali H., Kolokolov A., Evgrafov O. (1996) Analysis of deletion of SMN gene in different forms of recessive and dominant spinal muscular atrophy. 28 Ann. Meeting of European Soc. Hum. Genet. Abstr. P.60
I. Shagina, A. Polyakov, O. Evgrafov. A simple and rapid assay of gene-conversion in 8th exon of SMN gene. 10th Int Congress of Human Genetics, Vienna, Austria, May 2001./ Europ. J. Hum. Genet. May 2001 v.9 suppl. 1: p.402.
Shagina I.A., Dadali E.L., Polyakov A.V. Molecular genetic study of spinal muscular atrophy in Russia. //European Journal of Human Genetics, 2002, v.10, suppl.1, p.261 (P0881).
Шагина И.А., Дадали И.А., Тверская СМ, Поляков А.В. ДНК-диагностика проксимальной спинальной амиотрофии типов I-III. // Вестник РГМУ, 2002, №4 (25), стр. 16-19.
Шагина И.А., Дадали Е.Л., Мальберг С.А., Поляков А.В., Евграфов О.В Рецессивная скапулоперонеальная спинальная мышечная атрофия.как аллельный вариант болезни Кугельберга—Веландер.// Медицинская генетика, 2002 г., Т.1, №6., стр.286-288.
Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Поляков А.В., Влияние числа копий генов локуса 5q13 на тяжесть течения спинальных мышечных атрофий у российских больных. // Материалы VI-го съезда Российского общества медицинских генетиков, Медицинская генетика, приложение к N5 с. 64.
Zabnenkova V. V. , Dadali E. L., Polyakov A. V. , The assessment of influence of 5q13 locus genes copynumber on the severity of spinal muscular atrophy in Russian patients. // European Journal of Human Genetics, vol. 18, supp. 1, p. 344.
Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Поляков А.В. , Модифицирующие факторы, оказывающие влияние на тяжесть течения спинальных мышечных атрофий I-IV типов // Медицинская генетика. 2011 г. т. 10. N 5. с. 15-21.
OMIM.